国内第一例变异性哮喘？什么是变异性哮喘

一、我国在多少年实现了咳嗽变异性哮喘与国际命名接轨

在第十四届中国咳嗽论坛暨第十五届全国慢性咳嗽与疑难少见病因学习班上 ，来自中国 、英国等国内外的咳嗽和相关领域的顶级专家为参会代表奉献了精彩的报告 。其中咳嗽变异性哮喘（CVA）专场是本次大会的亮点专场
，来自上海同济医院的邱忠民教授
、余莉教授，广州呼吸健康研究院赖克方教授、陈如冲教授 ，新桥医院王长征教授，华西医院王刚教授
，沈阳军区总医院陈萍教授 、南方医院蔡绍曦教授及中日友好医院苏楠教授齐聚本专场，参与热烈的学术探讨
。本文撷取大会相关亮点以飨读者。



定义的变化与差别

从1970年Stanescu等首次报道以咳嗽为主诉的哮喘 ，到1981年Irwin等正式提出CVA的概念并发现CVA是慢性咳嗽的常见病因
，再到我国2005年颁布的《咳嗽的诊断与治疗指南（草案）》中统称为「咳嗽变异性哮喘」，实现了与国际命名接轨 。我们在2006年的广州单中心及2013年全国多中心调查发现CVA亦是中国慢性咳嗽人群的最常见病因[1, 2]。横跨近半个世纪的时间 ，我们对CVA的认识越发清晰
。



图片：引自上海同济医院余莉教授的PPT

需指出的是
，美国（ACCP），欧洲（ERS） ，日本和韩国等咳嗽指南定义的CVA是以慢性咳嗽为唯一症状的特殊类型的哮喘[3-6]
，而中国咳嗽指南定义的CVA则是指「以慢性咳嗽为主要或惟一症状的特殊类型哮喘」[7]。虽然CVA因咳嗽而就诊，然而在临床实践中若仔细询问病史 ，常能发现不少患者在剧烈咳嗽或者夜间咳嗽时还是伴有些许的喘息 。若CVA的诊断强调咳嗽为唯一症状或在日本咳嗽指南强调「听诊未问及哮鸣音」
，都是不确切的，这会导致这小部分的CVA无法得到合适诊断
。因此中国咳嗽指南从临床实际出发 ，提出「以慢性咳嗽为主要或惟一症状」。

欧美虽认可CVA，但仅作为哮喘性咳嗽的部分
，不特别强调其特殊性 。甚至ACCP和ERS咳嗽指南没有提出明确的CVA诊断标准，其诊断流程亦没有特别强调CVA
。与之不同的是 ，中国和其它东亚国家重视CVA。中、日
、韩三国的咳嗽指南的诊断流程中
，均强调CVA 。中国咳嗽指南CVA的诊断标准是慢性咳嗽为唯一或主要症状；存在气道可逆性证据（支气管激发试验阳性，或平均峰流速变异率>10% ，或支气管舒张试验阳性）；及抗哮喘治疗有效
。此外
，日本及中国2009版的咳嗽指南中还包含了「对支气管舒张剂治疗有效」的诊断标准。然而我们团队的研究及邱忠民教授团队的研究结果均显示近三分之一的CVA患者可以对支气管舒张剂无效[8, 9]，因此在中国2015版咳嗽指南在修订时 ，在与专家组多次讨论后最终把该标准删除 。



发病机制

CVA的发生机制还不十分清楚
，可能与气道高反应性、神经机制 、多种细胞参与的气道慢性炎症有关
。相较典型哮喘， CVA之所以仅出现咳嗽而无明显喘息 ，目前认为主要有以下原因：①CVA咳嗽敏感性相对较高；②CVA气道反应性较哮喘低；③CVA喘鸣域值较典型哮喘高
，其需更大程度的刺激才能生产气道痉挛和喘鸣；④ CVA炎症强度轻微，炎症仅累及中央气道 ，「咳嗽受体」主要分布在大气道，炎症介质的化学刺激作用于大气道的咳嗽受体
，进而表现以咳嗽为主。然而既往亦有研究发现CVA炎症亦累及全气道[10] 。



气道炎症评估

评估CVA气道炎症最直接的方式是诱导痰或肺泡灌洗液的细胞学，然而诱导痰技术普及度有限及支气管镜检的有创性等特征 ，要求其他简单
、无创的检查以替代它们去评估气道炎症。既往研究发现呼出气一氧化氮（FENO）与气道嗜酸粒细胞性炎症及气道高反应性中等相关
。我们既往研究发现高FENO（>=31.5ppb）提示CVA可能性大
，但其敏感性中等[11]。近年的系统回顾亦发现单独的FENO检测对于预测哮喘患者嗜酸粒细胞增高易造成假阳性/假阴性，FENO对CVA仅具有中等的诊断价值 ，FENO在非嗜酸粒细胞型CVA的诊断价值较低[12, 13] 。目前来说
，FENO适用于辅助诊断，需要联合临床症状、其他检查指标来综合对CVA进行诊断
。上海市第一人民医院的研究团队发现FENO联合肺通气指标FEF25%-75%预测慢性咳嗽患者有无气道高反应性能力更强[14]。此外 ，FENO是目前反应抗炎效果的敏感指标之一 。基于FENO水平管理哮喘患者抗炎药物的使用可以降低激素使用量
，且在急性发作率上与维持治疗组比较是非劣效的，然而其是否适用于CVA的管理 ，则需要进一步的研究
。

治疗及预后

很多哮喘患者在起病最初阶段仅以咳嗽为主要临床表现
，进而出现喘息 、呼吸困难等经典的哮喘症状。既往有小样本的回顾性研究报道近三成的CVA可在数年内进展为典型哮喘[15] 。因而，CVA的治疗目标除了缓解咳嗽症状 ，更需要抑制复发进展
。目前CVA治疗原则和典型哮喘相同，各国指南均首推荐ICS
，只是次推荐上有些许不同。下面的表格引自邱忠民教授在本次会议汇报CVA治疗的相关内容，其很好的把各指南治疗差异进行了总结 。然而目前关于CVA治疗预后的研究匮乏 ，CVA最佳治疗时长尚缺乏高质量的循证医学证据
。

二
、我确定我女儿是过敏性咳嗽(变异性哮喘)怎么治疗

小儿咳嗽变异性哮喘的发生与支原体感染密切相关

小儿过敏性咳嗽（咳嗽变异性哮喘）临床对肺功能检查均呈现气道高反应性表现
，此类小儿均有反复呼吸道感染或支原体反复感染病史，研究证实由呼吸道病毒感染所诱发的气道炎症是引起过敏性咳嗽小儿气道高反应性的重要原因之一 ，尤其是导致婴幼儿过敏性咳嗽和2-6岁儿童过敏性咳嗽的强烈致病因素。其中以肺炎支原体最为常见 。

呼吸道的病毒感染（小儿最常发生支原体反复感染）除可直接引起气道的炎性反应并导致气道粘膜的损伤外
，还可作为一种较强的过敏原引起气道变应性炎症，上述病毒感染所导致双重炎性刺激是引起气道高反应性的主要机制。这在婴幼儿过敏性咳嗽和儿童过敏性咳嗽尤其重要
。我们在临床上经常发现首次因喘息症状就医的患儿多表现有上呼吸道病毒感染的特征 ，其中部分患儿可出现反复发作的咳嗽和喘息症状
，其中某些患儿最终将发展成为特应性素质（也叫过敏体质）、气道高反应性和过敏性咳嗽哮喘。

【呼吸道病毒类型】

儿童在不同年龄组引起过敏性咳嗽的病毒种类并不相同，婴幼儿以呼吸道合胞病毒 、副流感病毒和腺病毒为主 ，学龄儿童则以鼻病毒
、流感病毒、副流感病毒和肺炎支原体更为常见 。

【呼吸道病毒引起小儿过敏性咳嗽的免疫机制】

呼吸道病毒感染诱发过敏性咳嗽的机制是非常复杂的
。包括炎症前细胞因子的产生
，对气道内炎性细胞的趋化和激活的影响，对上皮细胞的直接损伤和感觉性C纤维细胞的活化是病毒感染导致过敏性咳嗽恶化的机制 ，然而这些改变并不能完全解释过敏性咳嗽的发病机制，也不能解释病毒感染后对免疫系统产生的效应及急性病毒感染后IgE水平的显著提高。最近的研究表明:IL-4等TH2样细胞因子应能转换病毒特异性CD8+T细胞产生IL-5并活化嗜酸细胞
，趋化嗜酸细胞到肺组织中去，由此推测在变应性患者 ，上呼吸道病毒感染能导致CD8+T细胞从IFN-γ产生类型转换为Th2细胞 。从而说明了人体过敏性疾病发生时
，一部分过敏患者查不出过敏原，而以呼吸道病毒以及支原体感染本身就是一种强的致敏原导致气道内炎性细胞发生变化并促使免疫反应朝向TH2途径形成体液免疫反应 ，例如IgE的产生及嗜酸性粒细胞
，中性粒细胞，嗜碱性粒细胞过多等
。正常人罹患这些病毒感染通常仅仅引起短暂而轻微的症状 ，而过敏体质患儿或下呼吸道存在着气道非特异性炎症的患儿则可诱发过敏性咳嗽
，其机制至今仍然没有完全阐明，初步考虑与以下机理有关：

（一）病毒诱发的气道内嗜酸细胞等炎性细胞浸润和活化

（二）病毒对体内细胞因子的影响

病毒和过敏原一样 ，甚至可做为很强的一种过敏原可以诱导T细胞的免疫类型的分化
，但分化的种类不同。过敏原可以诱导TH2细胞反应，分泌IL-4 、IL-5和IL-13等细胞因子 ，而呼吸道病毒感染则主要诱导TH1细胞反应，以分泌IFN-γ为主要特征
，两组细胞因子具有拮抗作用 。但是近年研究证实由某些呼吸道病毒感染引起的细胞因子涉及到了对过敏性咳嗽的病理生理学产生不利的影响，例如RSV的G蛋白也可以诱导小鼠和人类产生TH2细胞反应 ，分泌IL-4
、IL-5和IL-13等细胞因子
，促进IgE的合成和嗜酸细胞的浸润，诱发气道炎症以及气道高反应性等过敏性咳嗽的主要机理 ，这在婴幼儿过敏性咳嗽和儿童过敏性咳嗽更为明显
。此外被动转移RSV的G蛋白-特异性T细胞给小鼠可以诱发肺内的嗜酸细胞浸润
，使过敏性咳嗽等肺病的发病率增加。

研究证实，呼吸道病毒感染诱发的气道炎症和气道高反应性与病毒诱发的细胞因子有密切关系 。通过对呼吸道病毒感染期间的鼻分泌物中细胞因子的分析证实包括IL-1、IL-5 、IL-6、IL-8
、IL-11、GM-CSF 、RANTES和IFN-γ在内的多种细胞因子均可增加 ，并发现细胞因子的水平与病情的严重程度呈正相关
。

【第四代抗过敏疗法：微生态免疫抗过敏康敏元益生菌降低过敏原抗体调节体内微生态菌群调节呼吸道菌群微生态参与过敏性咳嗽的治疗】

除了抗感染治疗外
，配合抗过敏综合治疗是对小儿过敏性咳嗽比较科学且完善的治疗方案，除了抗过敏药物的应用外 ，新型的抗过敏乳酸菌对免疫功能的调节越来越受到重视
，新型的抗过敏乳酸菌康敏元抗过敏益生菌包含唾液乳杆菌PM-A0006
、格氏乳杆菌PM-A0005、约氏乳杆菌PM-A0009以及副干酪乳杆菌LP等，除了作用在肠道外 ，口服抗过敏乳酸菌康敏元可以调节肺部的免疫反应，如唾液乳杆菌PM-A0006可显著降低呼吸道中嗜酸性粒细胞浓度并减少血清中的IgE特异性抗体含量
，另外，唾液乳杆菌PM-A0006亦可减少呼吸道过敏反应的发生。

建议选择有临床试验及论文研究的抗过敏益生菌配方

康敏元抗过敏益生菌与西京医院儿科团队的临床研究 ，历经两年的时间顺利收案
，两篇研究论文均被国际级期刊收录发表，重点针对过敏的保护作用的机制研究 ，发现抗过敏益生菌诱导CD103+树突状细胞的生成
，进而调控免疫细胞T淋巴细胞（Treg）的生成，促进免疫平衡 ，降低食物过敏及气道炎症的风险 。

论文1：康敏元抗过敏益生菌对食物过敏保护作用的机制研究

论文出处： Journal of Functionnal Foods(SCI影响因子：3.47)

论文摘要：康敏元抗过敏益生菌能够降低血清中IgE和IgG的含量
，促进IgA的生成来抑制食物过敏症状，并诱导CD103+的树突状细胞（DCs）的生成 ，促进调节性T淋巴细胞（Treg）的生成
，促进肠道免疫平衡，帮助调整过敏体质。

论文2：康敏元抗过敏益生菌对气道炎症保护作用的机制研究

论文出处：J Shanxi Med Univ

论文摘要：康敏元抗过敏益生菌可以改善气道过敏性炎症 ，减少肺泡组织中炎症细胞数量（嗜酸粒细胞 、中性粒细胞和淋巴细胞明显减少），减轻气道慢性炎症
，同时能够诱导肺淋巴结中Treg细胞的产生，促进相关抑制性细胞因子IL-10的表达 ，抑制Th2型细胞因子表达
，发挥免疫调控的作用，抑制抗原引起的过敏性炎症 ，对气道炎症具有良好的保护作用
。

三
、过敏性咳嗽变异性哮喘怎么办呀

首先要了解过敏性咳嗽的病因
，过敏性咳嗽是免疫过敏反应及气道高反应导致的特异性咳嗽，而单一服用抗过敏药孟鲁司特钠治疗过敏性咳嗽是不全面的 ，治标不本
，可联合免疫调节剂敏亦康抗过敏益生菌起到调节过敏免疫反应标本兼治的作用。

【辨症论过敏】

宝宝过敏性咳嗽哮喘过度治疗，多补充抗过敏益生菌 ，被忽视的免疫调节与体质改善
，过敏宝宝的健康竟令人如此担忧！

吸入糖皮质激素治疗呼吸道过敏性咳嗽变异性哮喘疾病，已成为临床上过敏性咳嗽哮喘治疗最有效且普极的方法之一 ，虽然有更多说法指明顺尔宁的副作用小可以长期服用或吸入激素的给药方式会把激素的副作用减到最小，但是长期反复使用抗过敏药或是吸入激素控制哮喘的方式仍然存在着风险
，包括激素的滥用及哮喘的过度诊断 。

【辨症论过敏】

目前国内知名儿科呼吸科专家已经提出，儿童过敏性咳嗽 ，过敏性哮喘存在着过度诊断与医疗的问题
，万物都有其存在的必要性，长期使用激素吸入剂或组胺受体拮抗剂如顺尔宁 ，氯雷他定等拮抗组胺和白三烯受体
，势必会引起人体其它方面的机能改变而在不久的将来出现新的难以解决的疾病
。给过敏宝宝补充敏亦康抗过敏益生菌调节免疫改善过敏体质已迫在眉睫。

幼儿到了2-12岁期间容易发生呼吸道疾病，与孩子生理发育有一定的关系 ，在此期间会出现反复呼吸道感染
，气道高反应表现，过敏性咳嗽变异性哮喘或者已诊断为过敏性哮喘的患儿 ，真的除了吸入糖皮质激素与长期服用组胺受体拮抗剂再没有其它办法了吗？药品对于过敏性疾病或慢性气道炎症的症状控制上有发挥作用
，但目前的医疗并没有深度考虑过对于呼吸道过敏性鼻炎咳嗽哮喘的幼儿的气道修复，三分治七分养 ，没有人告诉年轻的家长们，当孩子们遇到过敏性气道疾病时
，该如何正确的护理与调养好孩子 。

哮喘的非药物性干预已经被国内外专家足够重视起来，药物或激素治疗并不能给儿童哮喘带来良好的愈后 ，肠道菌群是哮喘早期预防之立足点
，在儿童哮喘或儿童过敏早期能够给予补充具有特殊功效的敏亦康抗过敏益生菌来完成针对过敏反应这种特殊的免疫功能的改变，益生菌做为微生物分布在人体的各个环节 ，并不只是肠道才有微生物菌群
，呼吸道，皮肤都存在着丰富的微生物菌群 ，而这些菌群都参与了过敏性哮喘的进程
。

过敏性鼻炎不干预抗过敏免疫调节
，两年内会有60%发展成过敏性咳嗽，咳嗽变异性哮喘的幼儿单纯应用抗过敏药物治疗 ，不干预过敏免疫调节
，3年内会有40%发展成过敏性哮喘，这就能够理解 ，为什么幼儿在过敏性疾病治疗中一直用药，也一样挡不住过敏性疾病的发展进程
，最终还是发展成哮喘：除了吸入激素和抗过敏药，我们给孩子们在用药治疗中补充敏亦康抗过敏益生菌 ，就可以做到调节免疫抗过敏
，来改变过敏性咳嗽和咳嗽变异性哮喘的愈后，大大减少用药周期及复发率 ，用这个方法来解决过敏性咳嗽的幼儿在用药治疗后停药就复发的难题。

过敏性咳嗽免疫抗过敏疗法：敏亦康抗过敏益生菌介导免疫球蛋白IgE通路
，并通过修复呼吸道微生态菌群，改善气道高反应 ，改善过敏性咳嗽和哮喘患儿的肺功能
，这些功能都是激素和药物不能满足的治疗功能，敏亦康益生菌能够在很大程度上改善过敏性咳嗽哮喘包括湿疹荨麻疹等儿童过敏性疾病的愈后及预防 ，为儿童建立起微生物屏障功能
，这个理论把人们对哮喘的发病机理与治疗领入了一个新的领域，那就是肠道微生态介导IgE通路 。菌群稳态直接影响到过敏性哮喘的病程 ，吸入激素与抗过敏药物长期治疗并不能影响哮喘的病程及愈后，而具有特殊功能的抗过敏益生菌菌株组合物敏亦康益生菌通过降低因过敏而导致的TH2免疫反应
，增强TH1型免疫功能，调节Treg免疫细胞 ，成为肠道菌可以对抗过敏性疾病新发现的有利科学支持
，儿童过敏性鼻炎，过敏性咳嗽 ，咳嗽变异性哮喘
，过敏性哮喘，甚至被诊断为喘息性支气管炎以及反复的呼吸道感染引发的哮喘患儿都可以及早的补充抗过敏益生菌敏亦康来干预肠道微生态介导的IgE通路 ，来抑制IgE过敏抗体的生成
，从而改善儿童过敏性哮喘的病程及愈后，减少哮喘复发率
。

受现代社会环境与饮食的影响 ，过敏性疾病越来越多
，微生物人体科学研究发现，人体各部位都存在着无数的微生物菌群 ，如呼吸道、皮肤等存在着大量的微生物菌群起着平衡免疫的作用，为人体的健康做着贡献
，一些有益菌的存在教会了我们的免疫系统，哪些物质是好的 ，哪些是坏的
，当过敏发生时，就是免疫系统出现了错误的认知 ，把好的东西当成是坏的
，主是有益菌太少，不能做到提前教育免疫认知 ，从而发生自身伤害的表现
，在对抗过敏性疾病治疗中，能够多的补充敏亦康抗过敏益生菌从微生物方面调节人体菌群 ，再次教育人的免疫系统
，纠正免疫应答，从另一种途径解决过敏的问题。